RETINA ry

Perinnöllistä
verkkokalvon­rappeumaa sairastavien
puolestapuhuja

Siirry valikkoon

Linkki valikkoon

RP-uutiset 2 / 2008

Luentotiivistelmiä 15. RETINA INTERNATIONAL -KONGRESSISTA

Uusi CACNA1F-geenin silmukointimutaatio suomalaisella potilaalla

R. Jalkanen, C. Saloranta, T. Alitalo, E.-M. Sankila.
Helsingin yliopistollinen keskussairaala, helsinki

CACNA1F geeni koodaa L-tyypin jänniteherkän kalsiumkanavan, Cav 1.4, alfa1F-alayksikköä. Kyseinen kalsiumkanava toimii pääasiassa verkkokalvolla ja mutaatiot kanavaa
koodaavassa geenissä johtavat verkkokalvon sairauksiin. Tässä tutkimuksessa etsittiin tautimutaatiota suomalaiselta potilaalta, jonka taudinkuvaan kuului synnynnäinen nystagmus, alentunut näöntarkkuus, etenevä likinäköisyys, hajataitteisuus, valonarkuus, puutteellinen pimeäadaptaatio ja vaalea papilla ja silmänpohja.

Tutkimus aloitettiin sekvensoimalla CACNA1F-geeni potilaan genomisesta DNAsta. DNA-tutkimuksissa potilaalta löytyi aiemmin kuvaamatonmutaatio,IVS16+2T>C, CACNA1F geenin intronin 16 silmukointikohdasta. Mutaatio löytyi myös potilaan oireettomalta kantajaäidiltä, mutta ei terveiltä verrokeilta. Mutaation vaikutusta geenin toimintaan tutkittiin RNA-tasolla lymfoblastisoluissa. RNA-tutkimuksissa havaittiin, että potilaan soluissa oli epänormaalin silmukoinnin seurauksena muuttunut CACNA1F-geenin RNA- tuote. Terveen verrokin soluissa havaittiin puolestaan normaali RNA- tuote, mutta myös vaihtoehtoisen silmukoinnin seurauksena useita ennenaikaisen lopetuskodonin sisältäviä RNA-tuotteita. Nämä vaihtoehtoiset RNA-tuotteet kuuluvat todennäköisesti solun normaaliin aineenvaihduntaan toimien CACNA 1F-geenin ilmentymistason säätelijöinä.


CACNA1F-geenistä on kuvattu yhteensä yli 50 tautimutaatiota. Suurin osa mutaatioista johtaa synnynnäiseen hämäräsokeuteen (CSNB2). Mutaatioita on kuitenkin kuvattu myös potilailla, joilla on erilainen, mutta hämäräsokeutta muistuttava taudinkuva, kuten verkkokalvon ja papillan surkastuma, Ahvenanmaan silmäsairaus (AIED) tai etenevä tappi-sauvadystrofia (CORDX3). Tässä tutkimuksessa mukana olleen potilaan taudinkuva oli yhtenevä hämäräsokeuden kanssa, mutta tautiin liittyi myös
tappi-sauvadystrofian piirteitä.

CACNA1F-mutaatioihin näyttää liittyvän melko vaihteleva oirekirjo. Vaihtelun taustalla olevat syyt ovat epäselviä, mutta muilla geneettisillä tekijöillä (taudinkuvaa modifioivat geenit) ja mahdollisesti myös ympäristötekijöillä voi olla vaikutusta taudinkuvaan.

Silmänpohjan rappeumien diagnostiikka dna-sirujen avulla

Andreas Gal, professori
Institute of human genetics,
University medical centre Hamburg-Eppendorf

Ihmisellä esiintyviä verkkokalvon rappeumia leimaa runsas monimuotoisuus. Genetiikan näkökulmasta suvussa esiintyvä sairauden aiheuttava fenotyyppi voi olla kaikkien Mendelin periytymissääntöjen mukainen (autosomaalinen dominantti, autosomaalinen resessiivinen ja X-kromosominen). Lisäksi aiheuttajina on havaittu myös mitokondrio- DNA:n muuntelua sekä digeenisiä (dialleelisia tai trialleelisia) ja monimutkaisia geneettisiä mekanismeja (esim. uniparentaalinen disomia).

Kliinisestä näkökulmasta tarkasteltuna geneettisesti yksilöllisistä taudinkuvista johtuvat oftalmologiset oireet voivat olla suurelta osin päällekkäisiä. Lisäksi samaan sukuun kuuluvilla tai samaa mutaatiota kantavilla eri sukuun kuuluvilla potilailla saattaa olla hyvin erilaiset taudin kuvat. Ihmisellä esiintyviin verkkokalvosairauksiin erikoistuneessa geneettisessä tietokannassa RetNetissä oli vuoden 2008 toukokuussa 26 erilaista kliinistä kuvaa, jotka aiheutuvat ainakin 193 geenin mutaatioista: näistä tunnettuja on 142 ja vielä tunnistamattomia 51. Tunnetuista geeneistä 30 geenin mutaatio saattaa aiheuttaa RP-tautia (verkkokalvorappeumaa) ja 9 geenin mutaatio Usherin oireyhtymää, kun taas 12 näihin sairauksiin vaikuttavan geenin sijainti kromosomissa on tunnettu, mutta ne ovat vielä tunnistamatta. Proteiineja koodaavien alueiden toiminnan mukaisesti nämä 39 RP-tautia ja Usherin oireyhtymää aiheuttavaa geeniä voidaan luokitella useaan eri ryhmään, kuten fotoreseptoreiden rakenteelliset proteiinit ja proteiinit, jotka osallistuvat fototransduktioon, valon muuttamiseen hermostollisiksi signaaleiksi (A-vitamiinin aineenvaihdunta) tai solunsisäisiin kuljetusprosesseihin.

Yksittäisen geneettisen vian tunnistaminen jokaisen potilaan kohdalla on entistä tärkeämpää, sillä näin voidaan varmistaa tarkka diagnoosi, saadaan tietoa sairauden tilasta ja ennusteesta sekä voidaan määritellä periytymismalli ja perheenjäsenten sairastumisriski. Sairauden taustalla olevan geneettisen vian tunteminen on edellytys täsmähoitomuotojen kehittämiselle. Geneettisen tutkimuksen tarjoamien tulosten nopeaa käyttöä potilaan hoidossa on vaikeuttanut sekä taudinaiheuttajageenien suuri määrä että sekvenssivariaation laajuus suuressa osassa verkkokalvon rappeutumista aiheuttavia geenejä. Monet sairauksia aiheuttavista mutaatioista ovat uniikkeja (‘privaatteja mutaatioita’), eli niitä tavataan vain yhdessä suvussa tai muutamissa suvuissa.

Vaikka tämä moninaisuus on aiemmin aiheuttanut vakavia esteitä rahoituksen, läpimenoajan ja työvoiman tarpeen suhteen, voidaan nämä ongelmat nykyään voittaa viimeisen
vuosikymmenen aikana kehitetyn teknologian (DNA-siru) avulla. Mutaatiot havaitseva siru on suunniteltu tunnistamaan (muilla) potilailla aiemmin tunnistettuja sekvenssivariantteja. Sirut sisältävät taudin odotetun fenotyypin sekä periytymismallin mukaiset geenimutaatiot. Tunnistamiseen saatetaan tarvita useampia analyyseja, sillä näitä kahta varianttia ei voida aina tunnistaa täydellä varmuudella. Vaikka tämäntyyppisellä sirulla on useita rajoituksia, tarjoaa lähestymistapa erinomaisen mahdollisuuden kartoittaa potilaiden genotyyppi nopeasti ja kustannustehokkaasti. Sekvensointisiru skannaa suuren määrän geenejä ja kykenee tunnistamaan sekä tunnettuja että aiemmin havaitsemattomia mutaatioita.
Pro Retina Germany tukee konsortiota, joka saattaa yhteen perinnöllisyystutkijoita ja silmälääkäreitä tavoitteenaan kehittää sekvensointisiru rutiinidiagnosoinnin tarpeisiin. RetChip 1.0:n suunnitteli professori Weber ryhmineen (Regensburgin yliopisto). Siru tarjonnee yksityiskohtaista tietoa RP-taudin eri muotojen patogeneesissä, Leberin synnynnäisessä amauroosissa (LCA), makulan dystrofiassa, Usherin oireyhtymässä, sekä Bardet Biedlin syndroomassa osallisina olevien yhteensä 72 geenin yksittäisistä varianteista.

Perinnöllisyysneuvonta ja geenitestit

Helena kääriäinen, tutkimusprofessori, kansanterveyslaitos, helsinki
Professori, turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan laitos

Perinnöllisyysneuvonnassa käsitellään perinnöllistä tai sellaiseksi epäiltyä tautia ja sen toistumisriskiä perheessä. Virallisesti määriteltynä perinnöllisyysneuvonta on vuorovaikutteinen tapahtuma, jossa perinnöllisyyslääketieteen ammattilainen pyrkii auttamaan yksilöä tai perhettä
(1) ymmärtämään tautiin liittyvät lääketieteelliset seikat;
(2) oivaltamaan miten perinnöllisyys vaikuttaa tautiin ja sen toistumisriskiin suvun jäsenillä;
(3) ymmärtämään eri toimintamahdollisuudet toistumisriskiä ajatellen;
(4) käyttämään näin saamaansa tietoa itselleen mielekkäällä tavalla terveyden edistämiseen, psyykkisen kuorman minimoimiseen ja elämänhallinnan parantamiseen;
(5) valitsemaan toimintatapoja, jotka sopivat juuri heidän sairastumisriskiinsä ja perhetilanteeseensa ja toimimaan tämän valintansa mukaan; sekä
(6) sopeutumaan parhaalla mahdollisella tavalla tautiin ja/tai sen riskiin

(mukaillen yleisesti käytettyä määritelmää Frazer FC: Genetic counselling. Am J Hum Genet 1974:26: 636-661, Biesecker and Peters: Process Studies in Genetic counselling: peering into the black box. Am J Med Genetics 2001:106:191198).

Todellisessa elämässä perinnöllisyysneuvonnan sisältö määräytyy asiakkaan toiveiden mukaan: joku haluaa mahdollisimman yksityiskohtaisia tietoja taudistaan, toinen ennemminkin tukea elämänvalinnoissaan.

Perinnöllisyysneuvontaa tulisi aina tarjota perinnöllistä verkkokalvorappeumaa sairastaville ja heidän perheenjäsenilleen. Nämä voivat sitten itse päättää, haluavatko he tällaista lääketieteen palvelua. Harvinaisten perinnöllisten tautien kohdalla neuvonta usein nivoutuu osaksi diagnoosin tarkentamiseen tähtäävää konsultaatiota.
Geenitestejä tehdään varsin erilai- siin tarkoituksiin. Verkkokalvorappeumissa geenitesti saattaa olla osa taudin diagnostiikkaa; sillä pyritään tarkentamaan oireisen potilaan näkövamman syytä.

Verkkokalvorappeumien oireet saattavat muistuttaa toisiaan niin, että eri tauteja, joiden ennuste ja periytymistapa saattavat olla erilaiset, ei aina pystytä erottamaan toisistaan, jolloin tautimutaation löytyminen voi olla ainoa tie tarkkaan diagnoosiin. Geenitesti ei kuitenkaan aina ole mahdollinen ja silloin diagnoosi (ja perinnöllisyysneuvonta) pitää rakentaa kliinisten oireiden varaan.

Joskus geenitesti tehdään aivan toisenlaisista syistä eli päämääränä on löytää taudin kantajia, ennustaa tuleva sairastuminen tai tehdä sikiödiagnostiikkaa. Tällaisilla testeillä voi olla suuri vaikutus testattavan ja hänen sukulaistensa elämään. Tällaisissa tilanteissa tutkittavan tulisi aina saada asianmukaista perinnöllisyysneuvontaa ennen testausta. Lisäksi testitulosten merkitys pitää selittää yksityiskohtaisesti tutkitulle testauksen jälkeisessä perinnöllisyysneuvonnassa. Testaukseen liittyvän neuvonnan tärkeys on selkeästi kirjattu merkittävien kansainvälisten toimijoiden kuten UNESCOn, OECDn ja Euroopan Neuvoston ohjeistoihin, samoin useiden ammattilaisryhmittymien kuten EuroGentest-projektin ja eurooppalaisten geneettikkojen yhdistyksen ESHG:n ohjeistoihin.

Liitännäissairauksien diagnosoibti ja hoito

Leila laatikainen, professori (emer.), helsingin yliopisto

RP RP :n tavallisimmat liitännäissairaudet silmässä ovat takakapselin alainen kaihi (PSC) ja verkkokalvon tarkannäkemisen alueen eli makulan rakkulainen turvotus (CME). Lisäksi kaikille potilaille kehittyy lasiaismuutoksia. Verkkokalvon reunaosien Coats´in taudin kaltaiset verisuonimuutokset ovat harvinaisempia.

Kaihi on tavallinen jo nuorilla ja keski-ikäisillä. Sen oireena on näön vaihtelu valaistuksen mukaan ja häikäisy. Kaihi todetaan kliinisessä tutkimuksessa ja sen ainoa hoito on leikkaus, joka tehdään keskimäärin 50 vuoden iässä. Leikkaustekniikka ei poikkea merkittävästi muista kaihileikkauksista. Kaihi poistetaan yleensä ultraääntä käyttäen (fakoemulsifikaatio) ja mykiö korvataan tekomykiöllä. Jälkikaihin kehittyminen on tavallista. Leikkauksen jälkeen näkö paranee useimmissa silmissä, mutta häikäisy saattaa jäädä, ja näkökenttä ei laajene.

Kystistä makulaturvotusta voi olla 10-20%:lla potilaista. Se voi heiken tää näköä. Turvotus diagnosoidaan kliinisessä tutkimuksessa, fluoreseiini- angiografialla tai optisella
kerroskuvauksella (OCT). Monista kokeilluista hoitomuodoista suun kautta nautitun asetatsoliamidin tai silmätippana annostellun dortsoliamidin ja lasiaiseen ruiskutetun triamsinolonin teho näyttää parhaalta, vaikka tulokset vaihtelevat.

Lasiaismuutokset ja verkkokalvon verisuonimuutokset todetaan kliinisessä tutkimuksessa. Lasiaismuutokset eivät tarvitse hoitoa, verisuonimuutoksia voidaan hoitaa laserilla tai jäädytyksellä, joskus tarvitaan varsinaista verkkokalvokirurgiaa.

Kuvattujen tautien lisäksi RPpotilaillavoiollataittovirheitäjamuita silmäsairauksia. RP näyttää kuitenkin suojaavan diabeteksen aiheutta- malta verkkokalvosairaudelta ja todennäköisesti myös tavanomaiselta verkkokalvoirtaumaulta.

Bestin ja Stargardtin taudit

David g. Birch, ph.d., Retina Foundation of the Southwest
Department of Ophthalmology, UT Southwestern Medical Center, Dallas


B B estin makuladystrofia on VMD2-geenin mutaatioista johtuva autosominen vallitseva makularappeuma. Kyseinen geeni koodaa bestrofiiniä, integraalista kalvoproteiinia, joka ilmenee verkkokalvon pigmenttiepiteelillä (RPE). Bestrofiini muodostaa kloridikanavan, joka on vastuussa kloridin johtumisesta RPE:n basolateraaliselle kalvolle. Bestrofiinin puutoksen oletetaan olevan verkkokalvolle ulottuvan poikkeavuuden takana silmän “standing potentialissa”, jolla Bestin makuladystrofia diagnosoidaan ennen näkyviä makulan epämuodostumia. Tyypillisten esiinpistävien keltaisten makulan vaurioiden esiintyminen vahvistaa Bestin makuladystrofian diagnoosin taudin edetessä.

Stargardtin tauti on ehdottomasti yleisin nuorten ja nuorten aikuisten macularappeumatyyppi. Sitä on kahta eri tyyppiä, harvinainen autosominen vallitseva tyyppi, joka johtuu ELOVA4-geenin mutaatioista, ja paljon yleisempi autosominen peittyvä tyyppi, joka johtuu ABCA4-geenin mutaatioista. Stargardtin taudille on tyypillistä silmän takaosan erilliset kellahtavat esiintymät.

Tauti alkaa usein elämän ensimmäisellä tai toisella kymmenyksellä näöntarkkuudella, jota ei saa korjattua 20/20:een. Tavallisesti näöntarkkuus heikkenee melko nopeasti murrosiässä päätyen aikuisiässä 20/200 - 20/400 näöntarkkuuteen.

Koko kentän ERG on hyödyllinen potilailla, joilla on ABCA4-mutaatioita, jotta voidaan erottaa tavallisemmat makuladystrofian muodot yleisemmistä sauva-tappi –dystrofian muodoista. Multifokaalinen ERG on erityisen hyödyllinen potilailla, joilla on Sargardtin makuladystrofia, koska se mittaa samanaikaisesti verkkokalvon toiminnon kymmenistä makulan kohdista. Yhdessä “spectral domain optical coherence tomographyn” (SD-OCT) kanssa meillä on tarvittavat tekniikat paikallaan vaikutuksen valvomiseen kliinisissä kokeissa.

Useita hoitomuotoja tutkitaan samanaikaisesti potilaille, joilla on Stargardtin tauti. Suunniteltujen geeniterapiatestien avulla pyritään viemään verkkokalvolle normaalin ABCA4 –geenin kopio. Tätä kirurgistalähestymistapaaonkäytetty turvallisesti Leberin synnynnäistä amauroosia koskevissa viimeaikoina tehdyissä geeniterapiakokeissa. Toinen lähestymistapa Stargardtin makuladystrofiaan on lähtöisin ABCA4 geeniproteiinin toiminnan tietämyksestä. ABCR (ABCA4) proteiinilla otaksutaan olevan oleellisen aseman sauvojen visuaalisen syklin tuotteiden kierrätyksessä.

Erityisesti eläinkokeet ovat osoittaneet, että hiirille, joilta puuttui abcr:ää muodostui toksinen taso valoaistinsolujen jätettä RPE:hen. Yksi terapiasuuntaus hyödyntääkin tämän vuoksi lääkkeitä, jotka tunnetaan visuaalisen syklin modulaattoreiksi hidastaakseen sauvojen toimintaa, erityisesti päiväsaikaan, siinä toivossa, että alentunut aineenvaihduntataakka suojelee verkkokalvoa ja johtaa sauvojen pitkään hengissäpysymiseen.

Antioksidantit, vitamiinit ja rp

Theo van Veen, professori, Lundin yliopisto, Ruotsi

Te erve, elävä solu reagoi ympäristön hyökkäyksiin puolustus-tai korjausmekanismilla. Solun eloonjääminen tai kuolema riippuu näiden mekanismien tehokkuudesta. Tavallisiin soluprosesseihin vaikuttavat geenimutaatiot voivat vaikuttaa näihin mekanismeihin siten, ettei puolustus enää ole riittävää, jolloin solu käynnistää sarjan solukuolemaan johtavia kemiallisia reaktioita. Useimmat perinnölliset fotoresep torin rappeumat, Pigmentosa (RP), geenimutaatiosta, tuhoisasti ensiksi
kuten Retinitis ovat seurausta joka vaikuttaa sauvasolun ja myöhemmin tappisolun fotoreseptoreihin, vaikka nämä eivät ilmentäisi mutatoitunutta geeniä.

Huomattava määrä geenejä, joiden mutaatiot johtavat yksilöllisiin RPgenotyyppeihin on löydetty, ja kliinisiä kokeita geeniterapiasta (LCA) on käynnistetty. Geeniterapiaa rajoittaa kuitenkin, että vain arviolta puolet erityyppisistä fotoreseptorin rappeumia aiheuttavista geeneistä on löydetty, ja kestää vielä kauan ennen kuin kaikki potilaat voivathyötyä juuri heidän mutaatioonsa tehoavasta geeniterapiasta.

Neuroprotektio (farmakologinen interferenssi)

Tavallisempi hoitostrategia, joka ei vaadi yksilöllisen geneettisen tekijän identifiointia, on neurotrofisten te kijöiden hyödyntäminen, koska useilla fotoreseptorin vaurioitumiseen johtavilla mekanismeilla voi olla yhteisiä komponentteja. Hoidon tavoitteena on fotoreseptorin rappeu- tumiseen tai solukuolemaan johta- van kehityksen hidastaminen tai pysäyttäminen, mikä antaa uusia mahdollisuuksia myöhemmin kehitettäville hoitomuodoille.

Vapaiden radikaalien sieppaajat/ tuhoajat (antioksidantit ja vitamiinit)

Tähän mennessä yhdeksän eri RP- eläinmallia ja AMD-potilaiden kuolemanjälkeistä aineistoa ovat ilmentäneet oksidatiivisia DNA- vaurioita fotoreseptoreissa, mikä näyttää muodostavan yhteyden solun rappeutumisprosessiin. Lisäksi useat RP-eläinmallitutkimukset ovat osoittaneet, että vahvojen antioksidanttien yhdistelmät voivat viivyttää fotoreseptorin solukuolemaa.

Syy oksidatiiviselle DNA-vauriolle voidaan selittää eläinmalleihin perustuvien tutkimusten tuloksilla, joiden mukaan fotoreseptorikerros kehittyy hyperoksiseksi sairauden edetessä. Hyperoksisessa ympäristössä kehittyy haitallisia reaktiivisia happilajeja sekä metabolisesti että valon vaikutuksesta fotoreseptorin yhdisteisiin. Hyperoksian lisäksi tietyt mekanismit, kuten esimerkiksi geneettiset virheet tai neurotrofisen tuen puuttuminen, voivat laukaista oksidatiivisen stressin. Nämä voivat suoraan vaikuttaa mitokondrioiden metabolismiin, joka johtaa reaktiivisten happilajien lisääntyneeseen tuotantoon ja oksidatiiviseen stressiin. Solun puolustusmekanismiin vaikuttava geeni on transkriptiotekijä CREB (cAMP response-element-binding).

Olemme osoittaneet että CREB-proteiini on vaimennussäädelty, mikä johtaa CREB-tavoitegeenien vaimennussäätelyyn mukaan lukien OGG1 (8-oksoguaniini DNA glykosylaasi), joka on tarvittava entsyymi oksidatiivisesti vaurioituneenDNA:n korjaamiseen, ja kalpastatiini, joka on endogeeninen kalpaiinityyppisen kalsiumaktivoidun proteaasin inhibiittori. Nämä tapahtumat johtavat oksidatiivisesti vaurioituneen DNA:n lisääntymiseen ja siten DNA:n korjaukseen vaadittavien entsyymien aktivoitumiseen, joista esimerkkinä PARP (poly-ADP-riboosipolymeraasi). PARP:n yliaktivoituminen johtaa oksidatiivisen vaurion edelleen lisääntymiseen ja apoptoosia indusoivan proteiinin (AIF) siirtymiseen tumaan, jossa se johtaa varsin merkittäviin DNAvaurioihin ja solukuolemaan. Puuttuminen näihin prosesseihin käyttämällä korkeita pitoisuuksia vapaiden radikaalien sieppaajia voisi alentaa oksidatiivisen stressin tasoa ja siten viivyttää sen aiheuttamaa solujen tuhoutumista.

Kantasolut: Näön elvyttäminen

Maria-thereza perez, apulaisprofessori
Silmätautien yksikkö, Lundin yliopisto, Lund, Ruotsi
Silmätautien yksikkö, Kööpenhaminan yliopisto, Glostrupin sairaala,Glostrup, tanska

kantasoluja ja progenitorisoluja voidaan ohjelmoida tuottamaan moninaisia solutyyppejä. Useiden tutkimustulosten mukaan regeneratiivista potentiaalia omaavia soluja voidaan eristää, ei ainoastaan alkiorakkuloiden sisäisestä solumassasta (sikiön kantasolut) vaan myös aikuiskudoksista (aikuisten tai somaattiset kantasolut). Tällaisten solujen hyödyntämiseen perustuvat onnistuneet kokeilut voisivat tarjota valtavia mahdollisuuksia useiden erityyppisten sairauksien hoitoon.

Verkkokalvorappeumien yhteydessä on kuitenkin vielä liian varhaista toteuttaa kokeita ihmispotilailla. Kokeilevat tutkimukset ovat osoittaneet, että kantasolut ja tietyt silmien progenitorisolut voivat differentioitua erityisiksi verkkokalvon solutyypeiksi sekä in vitro että transplantaation jälkeen. Ennen kuinkantasolujavoidaanturvallisesti käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin, lukuisia teknisiä kysymyksiä täytyy kuitenkin ratkaista. In vitro manipulaatiot ovat välttämättömiä, jotta kantasoluja voidaan saada ja ylläpitää. Lisäksi pitäisi ottaa käyttöön protokollat, jotka rajoittavat näiden solujen kliinistä käyttöä (esimerkiksi kontaminaatio eläinpatogeenien kanssa). Solujen mahdollinen hallitsematon kasvu transplantaation jälkeen vaatii myös huolellista tarkastelua.

Toinen mahdollisuus on edesauttaa pienen, jo olemassa olevan endogeenisen verkkokalvon kanta-tai progenitorisolujen joukon in situ levittäytymistä. Se ei ainoastaan eliminoisi tarvetta kerätä ja siirtää soluja, vaan sillä voitaisiin myös vähentää transplantaatioon liittyviä immunologisia haasteita. Tämä lähestymistapa vaatii kuitenkin parempaa tietämystä normaaliin solukehitykseen vaikuttavista mekanismeista ja siten niistä ulkoisista tekijöistä, joita voidaan käyttää neurogeneesin tukemiseen, koska olemassa olevat solujoukot eivät näytä spontaanisti pystyvän vaikuttamaan minkäänasteiseen korjaantumiseen. On siis toistaiseksi epäselvää, voidaanko ulkoisia tekijöitä käyttämällä saada kyseiset solut siirtymään sairastuneille alueille ja edistää niiden toiminnallista integraatiota kudoksen muihin osiin.

Huolimatta käytännöllisistä ja eettisistä näkökohdista, ja huolimatta siitä että monet optimistiset tutkimustulokset on osoitettu vääriksi, kantasolututkimuskehittyynopeasti ja siihen liittyy myös yhteiskunnallisia ja teknisiä intressejä. Kantasolututkimus on haastanut vallitsevat käsitykset, joiden mukaan ihmisen keskushermostojärjestelmää (CNS) ei voitaisi uudentaa tai korjata.

Tarvitaan entistä tiiviimpiä ponnistuksia, jotta mahdollisuudet kehittää kanta-ja progenitorisolujen hyödyntämiseen perustuvia tehokkaita hoitomuotoja paranevat. Samaan aikaan tulee kuitenkin välttää kritiikitöntä intoa ja näkökulmia, jotka hidastaisivat tämän lupaavan tutkimusalueen edistymistä.

Uusi koe-eläinmalli silmänpohjan ikärappeuman tutkimukseen

Professori Joe G. Hollyfield, ph.d. Director FFB Research Center, Cole Eye Institute, the Cleveland Clinic Foundation, Usa


Ikääntyneiden makuladegeneraatiota (AMD) aiheuttavia ulomman verkkokalvon signaaleja ei tunneta, mutta niiden uskotaan liittyvän immuunivasteen aiheuttaviin epitooppeihin. Olemme kehittäneet hiirimallin, jossa hiiren seerumin albumiinilla suoritetun immunisaation jälkeen syntyy AMD:n kaltaisia vaurioita; albumiiniin on lisätty karboksietyylipyrrolia (CEP), dokosaheksaeeni- hapon hapettumisen sivutuotetta, jota tavataan AMD- potilaiden silmäkudoksessa ja plasmassa.

Immunisoiduilla hiirillä kehittyy CEP:n vasta-aineita, Bruchin kalvon komplementin komponentti 3 korjautuu, verkkokalvon pigmenttiepiteelin alle kertyy debristä, ja verkkokalvon pigmenttiepiteeliin syntyy vaurioita, jotka muistuttavat ikääntyvien makuladegeneraation loppuvaiheen sokeutumiseen johtavia surkastumisia. Järjestelmällisesti immunisoidut hiiret herkistetään CEP-epitoopeille, joita syntyy ulommalla verkkokalvolla, jossa on runsaasti dokosaheksaeenihappoa ja suotuisat olosuhteet hapettumisvaurioiden syntymiselle. Tämä AMD:tä varten kehitetty uusi eläinmalli on tärkeä taudin etenemisen alkuvaiheiden määrittelyssä. Lisäksi se tarjoaa alustan lääketestaukselle.

Liiallinen A-vitamiini voi olla haitaksi Stargardtin tautia tai tappi-sauva-dystrofiaa sairastaville

USA:n retinitis-yhdistyksen FFB:n asiantuntijaryhmä julkaisi 29.10.2008 suosituksen, jonka mukaan resessiivistä Stargardtin tautia tai tappi sauva-dystrofiaa sairastavien tulisi välttää päivittäisen suositusarvon ylittäviä A-vitamiinimääriä.

Suositus perustuu tuoreisiin tutkimustuloksiin, joiden mukaan A-vitamiinin liiallinen nauttiminen voi nopeuttaa näön menetystä ja verkkokalvon rappeutumista resessiivisessä Stargardtin taudissa, tappi-sauva dystrofiassa ja muissa silmän pohjarappeumissa, joiden syynä on ABCA4-geenivirhe.

Suositus

The Foundation Fighting Blindness suosittelee että:

• Tuoreiden eläintutkimusten perusteella kaikenikäisten autosomaalista resessiivistä Stargardtin tautia tai tappi-sauva-dystrofiaa sairastavien, joiden tauti johtuu ABCA4-geeni mutaatiosta, tulee olla tietoinen mahdollisesta riskistä, jonka liiallinen A-vitamiinivalmisteiden nauttiminen saattaa aiheuttaa heidän näölleen (esim. A-vitamiini-palmitaatti tai muu A-vitamiinia sisältävä ravintolisä).
Päivittäinen annos ei saa ylittää suositusta, joka on miehille noin 3.000 IU/päivä ja naisille 2.333 IU/ päivä (IU = kansainvälinen yksikkö).

• Vaikka tuloksia ei ole vahvistettu ihmisillä, eläinkokeiden perusteella näiden henkilöiden kannattaa välttää myös liiallista auringonvaloa.

• Niiden, joilla on Stargardtin tauti tai tappi-sauva-dystrofia, mutta jotka eivät tiedä sen taustalla olevaa geenivirhettä, kannattaa harkita geenitestiä, jonka avulla selviää, onko kysymyksessä ABCA4geenin mutaatio.

• Edellä mainituista suosituksista ja mahdollisesta geenitestistä tulee keskustella oman lääkärin tai silmälääkärin kanssa ennen ruokavalion tai elämäntapojen muuttamista.

Tausta

Tietämyksemme perinnöllisistä verkkokalvorappeumista on lisääntynyt merkittävästi sitä mukaa, kuin niiden taustalla olevia geenejä on pystytty tunnistamaan ja taudin etenemistä tutkimaan tätä tarkoitusta varten tuotettujen eläinmallien avulla.

Autosomaalisestiresessiivisestiperiytyvä Stargardtin taudin muoto, jolle ontyypillistä varhain kehittyvä makuladegeneraatio, aiheutuu ABCA4-geenin mutaatiosta. Tässä taudissa verkkokalvon sauva- ja tappisolut eivät kykene normaalilla tavalla suoriutumaan näkösykliksi kutsutusta prosessista. Tarkemmin sanottuna virheellinen ABCA4-geeni ei toimi siinä näkösyklin osassa, jossa A-vitamiini kulkee edestakaisin valoaistinsolujen ja viereisen pigmenttiepiteelisolukerroksen (RPE) välillä. Tämän seurauksena RPE:n sisään kertyy myrkyllistä A-vitamiinijohdannaista nimeltä A2E, joka muodostaa kellanvalkoisia lipofuskiinikasaumia.

Myös joillakin tappi-sauva-dystrofiaa sairastavilla voi olla mutaatioita ABCA4-geenissä ja epänormaalia lipofuskiinikertymää verkkokalvon pigmenttiepiteelissä. Varsinaisia kliinisiä tutkimustuloksia A-vitamiinin käytöstä ABCA4geenimutaatiosta johtuvaa Stargardtin tautia tai tappi-sauva-dystrofiaa sairastavilla ei ole käytettävissä, mutta eläinkokeista saatujen tietojen perusteella näyttää vahvasti siltä, että liiallinen A-vitamiinin nauttiminen saattaa edistää lipofuskiinin kerääntymistä RPE-soluihin. Koska lipofuskiini sisältää myrkkyä (A2E), seurauksena saattaa olla valoaistinsolujen tuhoutuminen ja näönmenetyksen eteneminen.

Tällä hetkellä ei ole vielä täysin selvää, nopeuttaako ylimääräinen lipofuskiinikertymä verkkokalvon rappeutumista retiniitikoilla, joilla on ABCA4-geenimutaatio. Parhaan saatavilla olevan tiedon perusteella suositte-lemme kuitenkin näille henkilöille liiallisen A-vitamiinin välttämistä. Ylintä suositeltavaa päiväannosta ei tule ylittää. Keskustele kuitenkin asiasta oman lääkärisi kanssa, ennen kuin muutat dieettiä tai elämäntapojasi.

Eläinkokeiden perusteella on niin ikään ositeltavaa, että retiniitikot, joilla on ABCA4-geenimutaatio, välttävät verkkokalvon liiallista altistumista auringonvalolle. Voimakas valo saattaa nopeuttaa sekä RPE- että valoaistinsolujen tuhoutumista. Käytännössä tilannetta voi auttaa käyttämällä pitkälippaista tai leveälieristä lakkia ja tehokkaita aurinkolaseja, jotka suodattavat pois verkkokalvolle kaikkein haitallisimman sinisen ja ultravioletin valon.

Lisäravinteiden käyttö retinitis pigmentosaa sairastavien potilaiden hoidossa

Retina Internationalin lausunto

Retina Internationalin tieteellinen ja lääketieteellinen neuvoa-antava
komitea (Scientific and Medical

Advisory Board) hyväksyi lausunnon kokouksessaan, joka pidettiin Fort Lauderdalessa 28.4.2008
Viime vuonna esiin nousi kysymys lisäravinteiden käytöstä retinitis pigmentosaa sairastavien potilaiden hoidossa. Tämä kysymys oli erityisen ajankohtainen, koska tohtorien Campochiaro ja van Veen tutkimusryhmät julkaisivat tieteelliset raportit, jotka koskivat antioksidatiivisten lisäravinteiden käyttöä fotoreseptorisolujen kuoleman hidastamisessa verkkokalvon degeneraation eläinmalleissa.

Retina International päätti tehdä potilaille tiedottamista varten asiakirjan, joka kuvaa tieteellisen tutkimuksen tilaa ja antioksidanttien mahdollista käyttöä retinitis pigmentosan ja muiden verkkokalvon rappeumatautien hoidossa. Tämä lausunto esiteltiin tieteelliselle ja lääketieteelliselle neuvoa-antavalle komitealle tämän vuoden (2008) kokouksessa. Lausunnon tarkoituksena oli myös virittää keskustelua erityisesti lisäysten ja muutosten osalta. Lyhyttä keskustelua ja pieniä lisäyksiä seurasi tri Hollyfieldin ehdottama äänestys
kannanoton hyväksymisestä. Tri Elise Heon ehdotti kannanoton hyväksymistä, jota kannatti tri Berndt Ehinger. Kaikki osallistujat hyväksyivät kannanoton.

Seuraavassa esitellään hyväksytty Retina Internationalin kannanotto:

Retina Internationalin kannanotto antioksidatiivisten lisäravinteiden käytöstä retinitis pigmentosan hoidossa

Viimeaikaiset raportit ja tieteelliset julkaisut ovat lisänneet kiinnostusta antioksidanttien mahdollisesta käytöstä retinitis pigmentosan (RP-tauti) ja muiden verkkokalvon rappeumatautien hoidossa. Retina International uskoo, että tässä hoidossa, kuten minkä tahansa mahdollisen hoidon tapauksessa, on otettava huomioon kaksi välttämätöntä osatekijää: teho ja turvallisuus.

Teho:

On olemassa useita aiempia todisteita siitä, että verkkokalvon degeneraatiossa tapahtuu paljon oksidatiivista tuhoutumista, esimerkiksi valon aiheuttamat vauriot fotoreseptorisolujen degeneraation eläinmalleissa. Monet tutkimukset, kuten Yhdysvaltain kansallisen silmäinstituutin (US National Eye Institute) ikään liittyvien silmäsairauksien tutkimus, viittaavat oksidatiiviseen vaurioon ikääntyneiden makuladegeneraatiossa (AMD).

Tri Peter Campochiaron työryhmä (Wilmer Eye Institute, Baltimore, MD, Yhdysvallat) on laatinut RP- tautiin liittyviä tieteellisiä julkaisuja. Työryhmän tutkimus viittaa oksidatiivisen vaurion oleelliseen osuuteen RP-taudin verkkokalvon degeneraation etenemisessä eläinmalleilla. Tiettyjen antioksidanttien yhdistelmän käyttö vähensi oksidatiivisen vaurion merkkejä ja hidasti fotoreseptorisolujen (esim. tappisolut) solukuolemaa.

Professori Theo van Veenin (Lundin yliopisto, Ruotsi) ja professori Francisco Javier Romeron (Universidad Cardenal Herrera, Valencia, Espan ja) työryhmät raportoivat itsenäisesti vastaavia tuloksia ensimmäistä kertaa Retina Internationalin tieteellisen neuvoa-antavan komitean kokouksessa ARVO-konferenssin aikana toukokuussa 2006. Nämä tulokset on julkaistu.

Tohtorit van Veen ja Romero havaitsivat oksidatiivisia vaurioita fotoreseptorisolujen nopean degeneraation ja kuoleman eläinmallilla. He havaitsivat myös, että antioksidanttien yhdistelmä (Retina Complex®), jota käytetään joko in vivo tai in vitro, onnistui hidastamaan sairauden etenemistä eli hidasti fotoreseptorisolujen kuolemaa.

Tri van Veen osoittaa nyt onnistuneensa hidastamaan fotoresptorisolujen kuolemaa RP-taudin kolmessa erilaisessa eläinmallissa.

Tieteellinen tausta hyväksytyille hoitomenetelmille näyttää siis olevan olemassa osoittaen, että antioksidanttien yhdistelmä voi hidastaa sairauden etenemistä koe-eläimillä. Kliinisten tutkimusten suoritus on tietenkin hyvin tärkeää, jotta voidaan määrittää, ovatko samat vaikutukset olemassa RP-potilailla ja tehoaako nykyinen antioksidanttien yhdistelmä AMD- tautiin.

Turvallisuus:

Tehoakin tärkeämpi osatekijä on turvallisuus. Mahdollisia hoitoja ei voi suositella, jos turvallisuutta ei voida taata. Useimmat näissä laboratori
oissa testatut antioksidantit(esim. luteiini, zeaksantiii, lipoiinihappo ja glutationi) ovat tavallisia, hyvin tunnettuja ruokavaliomme osia. Useat ihmiset saavat niitä jo lisäravinteina. Nämä aineet luokitellaan siten ”lisäravinteiksi” eikä niitä säädellä kuten ihmisten käyttöön tarkoitettuja ”lääkkeitä”. Lisäravinteet ovat tehokkaita, kun niitä otetaan suun kautta eikä siis ole tarvetta mihinkään leikkaustoimenpiteisiin, jotka voisivat johtaa komplikaatioihin.

Tähän saakka suoritetuissa koeeläintutkimuksissa ei ole havaittu mitään kielteisiä vaikutuksia. Haluamme kuitenkin huomauttaa, että tarvitaan lisätutkimuksia sen varmistamiseksi, ettei hoidolla ole mitään pitkäaikaisia negatiivisia sivuvaikutuksia.

Johtopäätökset:

Arvostettujen laboratorioiden itsenäisesti tekemissä tutkimuksissa on saatu samansuuntaisia tuloksia siitä, että antioksidatiivisten lisäravinteiden yhdistelmät ovat onnistuneesti hidastaneet verkkokalvon degeneraatiota RD:n eläinmalleissa. Kaikkien näiden eläinmallien positiiviset vaikutukset saattavat osoittaa, että kyseinen hoito voi olla tehokas useimpien tai kaikkien RP-tautimuotojen ja muiden verkkokalvon rappeuman tautimuotojen hoidossa riippumatta molekylaarisesta diagnoosista.

Turvallisuus vaikuttaa varmistetulta tähän saakka tehtyjen koe-eläintestien ja sen perusteella, että ihmiset sietävät käytettyjä lisäravinteita tunnetusti hyvin eivätkä ne ole valvottuja aineita.

Retina International odottaa tämän lupaavan verkkokalvon degeneraatiota hidastavan hoidon kliinisten tutkimusten tuloksia. Nämä tutkimukset jatkuvat Välimeren silmätautien säätiössä (Mediterranean Ophthalmology Foundation) Valenciassa, Espanjassa, professori F.J. Romeron johdolla.
Fort Lauderdale, 28.4.2008


Tämän sivun sisältö päivitetty: 12.10.2019
Sivun alkuun

Linkki sivun sisältöön
Retinan silmälogo pienikokoisena

Sähköposti: info (at) retina.fi | Puhelin · 045 135 7611
Osoite: Marjaniementie 74, 00930 Helsinki
[ Itäkeskus, Näkövammaisten palvelu- ja toimintakeskus Iiris ]
© 2019 Retina ry | Tietosuojaseloste