Itä-Suomen yliopiston (ISY) Farmasian laitokselle perustettiin syksyllä 2021 uusi silmälääketutkimuslaboratorio, Leinonen Retina Laboratory. Laboratorion perustajana ja johtajana toimii farmasian tohtori, akatemiatutkija Henri Leinonen.
Valmistuin proviisoriksi ISY:n Farmasian laitokselta 2011 ja väittelin tohtoriksi neurotieteen alalta A.I. Virtanen Instituutista syksyllä 2016. Tein väitöksen jälkeistä tutkimusta vuosina 2016-2021 Yhdysvalloissa professori Krzysztof Palczewskin ohjauksessa ensimmäiset kaksi vuotta Case Western Reserve yliopistossa Clevelandissa Ohiossa ja sitten kolme vuotta Kalifornian yliopistossa Irvinessa.
Postdoc-työni ohjaaja prof. Palczewski on maailman tunnetuimpia verkkokalvotutkijoita. Hänen ryhmänsä keksi ensimmäisen G-proteiinikytkentäisen reseptorin kiderakenteen, kun sauvasolujen pigmentti rodopsiini saatiin kristallisoitua. Aineisto julkaistiin Science-tiedelehdessä vuonna 2000.
Palczewskin lääketutkimusaiheet ovat perustuneet pitkälti G-proteiinikytkentäisten reseptorien toimintaan. Yli kolmasosa kaikista kliinisesti käytössä olevista lääkeaineista, riippumatta käyttöaiheesta, vaikuttaa juuri näihin reseptoreihin. Hiljattain todistimme eläinkoetutkimusten perusteella, että G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin vaikuttaminen on potentiaalinen lääkehoitokohde verkkokalvorappeumissa, joihin ei tällä hetkellä ole lääkehoitoja.
Konseptin erityisen vahva kliininen käyttökelpoisuus perustuu siihen, että lääkeaineaihioiksi voidaan valjastaa jo aiemmin käyttöön hyväksyttyjä ja turvallisiksi todettuja lääkeaineita. Tällainen uusiokäyttö voisi tarjota taloudellisen ja tehokkaan vaihtoehdon hoitaa verkkokalvon rappeumasairauksia.
Koska monet tutkimusvaiheet voidaan tehdä hyväksyttyjen lääkeaineiden kohdalla kevennetyllä protokollalla, uusiokäyttöön perustuvat uudet lääkehoidot voivat edistyä kliinisiksi hoitomuodoiksi huomattavasti normaalia lääkekehitysputkea nopeammin.
Perinnölliset verkkokalvon rappeumasairaudet
Perinnölliset verkkokalvorappeumat ovat geenivirheistä aiheutuvia näön toimintaa heikentäviä ja jopa sokeuttavia silmäsairauksia. Noin puolet tapauksista on retinitis pigmentosaa (RP), jonka esiintyvyydeksi on esitetty 1:3000–1:4000. Tässä taudissa rappeutuvat ensisijaisesti sauvasolut ja toissijaisesti tappisolut, kun taas verkkokalvon sisemmät hermosolut kuten bipolaari- ja gangliosolut säilyvät yleensä pitkään.
Tyypillinen RP ilmenee ensin hämäräsokeutena ja näkökentän kapenemisena. Edetessään tauti johtaa tarkemman päivä- ja värinäön heikkenemiseen kohti sokeutumista. Tautityypistä riippuen eteneminen voi kestää vuosista useisiin vuosikymmeniin. Laboratoriomme lääketutkimus keskittyy tällä hetkellä ensisijaisesti juuri retinitis pigmentosan hoitoihin. Toisaalta verkkokalvon hermosoluja suojaava hoito voisi olla tehokas myös verkkokalvon ikärappeumataudissa.
Potentiaaliset edistykselliset hoitomuodot
Koska perinnölliset verkkokalvorappeumat ovat usein monogeenisiä eli yhden geenivirheen aiheuttamia, ne ovat potentiaalisia geeniterapian kohteita. Joulukuussa 2017 Yhdysvaltain lääkeviranomainen FDA hyväksyi historian ensimmäisen kliinisen geeniterapian (Luxturna®), joka korjaa monogeenisen mutaation RPE65-geenissä ultraharvinaisessa Leberin synnynnäisessä amauroosissa. RPE65-proteiinin toimintalama aiheuttaa rajun näön toiminnan häiriön ja voi johtaa sokeuteen jo lapsuus- tai nuoruusiässä.
Laajemmin verkkokalvorappeumien parantamiseen geeniterapiat eivät kuitenkaan kykene lähitulevaisuudessa, sillä sokeuttavia mutaatioita esiintyy yli 300 eri geenissä. Lisäksi tarkkaa geenivirhettä ei aina saada selville, ja tauti voi joskus aiheutua useamman geenivirheen yhteisvaikutuksesta.
Verkkokalvorappeumiin on kehitteillä myös tautipatologiasta täysin tai osittain riippumattomia edistyksellisiä hoitomuotoja. Näitä ovat mm. kantasoluterapiat, näköreseptorien siirrännäiset, optogeneettiset ja kemialliset verkkokalvon hermosoluihin liitettävät valosensorit sekä elektronisiin mikrosiruihin perustuva keinonäkö, ns. ”bioniset silmät”.
Bionisilla laitteilla on saatu palautettua alkeellista näön toimintaa sokeille ihmisille. Täysin normaalin näön palauttaminen tullee olemaan äärimmäisen haastavaa mm. siitä syystä, että monia näön perustoimintojen mekanismeja esim. värinäön osalta ei edelleenkään tunneta kovin hyvin. Myös hylkimisreaktiot ja keinonäön integrointi keskushermostoon aiheuttavat lisähaasteita.
Edistykselliset hoitomuodot ovat ainakin toistaiseksi sovellettavissa ainoastaan pitkälle edenneisiin tautitapauksiin, mikä jättää suurimman osan retiniitikoista ilman hoitomuotoja.
Leinonen Retina Laboratoryn tutkimussuuntaukset
Laboratoriomme tutkimus tähtää nopeisiin ratkaisuihin, joilla voitaisiin parantaa retiniitikoiden elämänlaatua ja hidastaa taudin etenemistä. Tutkimme kliinisesti hyväksyttyjen G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin vaikuttavien lääkkeiden uusiokäyttöä taudin hidastamiseen ja estoon.
Tutkimus perustuu Yhdysvalloissa tekemiini havaintoihin, joiden perusteella yhdistelmähoito dopamiini- ja noradrenaliinireseptoreihin vaikuttavilla lääkeaineilla hidasti näön heikkenemistä eläinkokeissa noin 30 % (artikkelikäsikirjoitus valmisteilla). Yhdistelmä sisälsi metoprololi-, bromokriptiini- ja tamsulosiini-lääkeaineita joidenka nykyisiä kliinisiä käyttötarkoituksia on mm. rytmihäiriöiden ja kohonneen verenpaineen (met), hyperprolaktinemian (bro) ja eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun (tam) hoito.
Huomionarvoista on, että kyseisiä lääkeaineita käytettiin niiden solunsisäistä toisiolähettivälitystä lamaavien vaikutusten vuoksi, ja lääkeaineiden aiemmat/nykyiset kliiniset käyttöaiheet ovat sinänsä epäolennaisia verkkokalvorappeumahoidon suhteen.
Tutkimuksen seuraava askel on lisätä mekanistista ymmärrystä hoidon verkkokalvorappeumaa suojaavista vaikutuksista sekä kehittää hoitoa kohti paikallista silmäannostelua ja kliinisiä sovelluksia. Mekanistinen tutkimus on tärkeää, sillä vaikka yllä mainitun lääkehoitostrategian terapeuttisesta vaikutustavasta on olettamuksia, sitä ei ole vielä kyetty todistamaan. Mekanistinen ymmärrys auttaisi kehittämään entistäkin paremmin kohdennetun reseptorivaikutuksen. Tämä parantaisi tehoa ja vähentäisi mahdollisia haittavaikutuksia.
Mekanistinen tietämys voisi lisäksi mahdollistaa yhden tehokkaan lääkeaineen löytämisen aiemmin tutkitun kolmen lääkkeen yhdistelmän sijaan. Silmälääkehoidot annosteltaisiin mieluiten paikallisesti haittavaikutusten minimoimiseksi muualla elimistössä. Tähän tarkoitukseen yksi aktiivinen lääkeaine sopisi monin verroin paremmin kuin lääkeyhdistelmä.
Laboratoriomme toisena tutkimusaiheena on verkkokalvorappeumiin liittyvä hermostomuovautuvuus. Verkkokalvon hermoverkoston tiedetään muovautuvan voimakkaasti heti taudin alkaessa. Ilmiön uskottiin pitkään heikentävän näön toimintaa edelleen, mutta uusin tutkimusaineisto viittaa päinvastaiseen. Kyse voikin olla vakauttavasta hermostomuovautuvuudesta, joka herkistää hermosoluja ja kompensoi verkkokalvon toimintaa näköreseptorien rappeutuessa (Leinonen ym. 2020, eLife).
Verkkokalvon hermostomuovautuvuutta sääteleviä lääkehoitoja on tähän mennessä tutkittu hyvin vähän. Ilmiön toistaiseksi tuntemattomien mekanismien selvittäminen edesauttaisi näön palauttamista edistyksellisillä lääkehoidoilla.
Lähteet:
Krzysztof Palczewski, Takashi Kumasaka, Tetsuya Hori, ym. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-Coupled Receptor. Science 289(5480):739-45, 2000.
Henri Leinonen, Nguyen C Pham, Taylor Boyd, Johanes Santoso, Krzysztof Palczewski, Frans Vinberg. eLife, e59422, doi: 10.7554/eLife. 59422.