Usherin syndrooma – geenilöydöstä hoitotutkimuksiin

Laboratoriopöytä, jolla on mikroskooppi, sarja pipettejä telineessä sekä pipetinkärkikotelo

Usherin syndrooma on peittyvästi periytyvä sairaus, johon liittyy sisäkorvaperäinen molemminpuolinen sensorinen kuulovamma sekä retinitis pigmentosa -tyyppinen näkövamma.

Usherin syndrooma jaetaan kliinisesti kolmeen tyyppiin kuulovamman vaikeusasteen perusteella. Tyyppiin 1 liittyy synnynnäinen syvä kuulovamma ja tasapainoelimen vamma. Henkilö ei pysty kommunikoimaan puheella vaan käyttää viittomia. Ulkoiset kuulolaitteet eivät auta, mutta nykyisin riittävän varhain asetettu sisäkorvaistute mahdollistaa puheen oppimisen ja kommunikaation puheella.

Tyypissä 2 on synnynnäinen keskivaikea kuulovamma, jossa kuulolaitteesta on apua. Kuulo pysyy yleensä melko stabiilina, mutta kuulovamma saattaa joskus edetäkin, niin että tarvitaan sisäkorvaistute. Tasapainoaisti on normaali.

Meillä Suomessa yleisimpään tyyppiin 3 liittyy etenevä kuulovamma, joka alkaa yleensä vasta puheen oppimisen jälkeen, mutta voi myöhemmin vaatia sisäkorvaistutteen. Joskus kuulovamma on jo varhain niin syvä, että sisäkorvaistute tarvitaan lapsena. Joskus mukana on myös vaihtelevia tasapaino-ongelmia esim. kävelemään oppimisessa.

Kaikkiin Usher-tyyppeihin liittyy tyypillinen, hitaasti etenevä retinitis pigmentosa (RP), joka alkaa yleensä hämäräsokeutena. Vähitellen näkökenttään ilmaantuu rengasmainen, laajeneva puutosalue. Lopulta jäljellä on vain keskeinen putkinäkö.

Eeva-Marja Sankila tietokoneen ruudulta Teams-sovelluksesta kuvattuna
Eeva-Marja Sankila (kuvakaappaus Retina Dayn videotallenteesta)

Historiallinen katsaus Usher-tutkimukseen

  1. 1858

    Saksalainen silmälääketieteen pioneeri Albrecht von Graefe kuvasi sairauden, johon liittyi verkkokalvorappeuma ja kuulon alenema.

  2. 1914

    Skotlantilainen silmälääkäri Charles Usher julkaisi oireyhtymän, joka nimettiin hänen mukaansa Usherin syndroomaksi.

  3. 1970

    Arto Nuutila teki Suomessa epidemiologista tutkimusta kuulo- ja näkövamman yhdistelmästä ja antoi sille nimeksi dysacusis retinal dystrophia.

  4. 1983

    Seppo Karjalainen ym. kuvasivat epätyypillisen Usher-perheen, jossa sisaruksilla oli etenevä kuulonalenema ja RP. Sittemmin he osoittautuivat USH3-perheeksi.

  5. 1994

    Julkaistiin kansainvälinen Usher-luokittelu, jossa tyyppi 3 ei vieläkään ollut mukana, sillä julkaisuja oli vain Suomesta.

  6. 1995

    Eeva-Marja Sankila ym. löysivät USH3-perheitä tutkimalla mutaatiolle geenipaikan, mikä todisti lopullisesti, että tautimuoto on olemassa, ja se hyväksyttiin mukaan viralliseen luokitteluun. Geenipaikan löytyminen on ensi askel itse geenin etsimiseen ja löytämiseen.

  7. 1995

    Löydettiin ensimmäinen USH-geeni. Kyseessä oli USH1B-geeni, joka tuottaa myosiini 7A -proteiinia. Geenipaikka oli löytynyt jo 1992. Myosiini 7A on ensimmäinen tunnettu Usher-proteiini. Sen myötä päästiin tutkimaan, miten viallinen geenituote vaikuttaa sisäkorvan ja verkkokalvon soluissa molekyyli- ja proteiinitasolla.

  8. 2000 >

    Jatkolöydöksiä alkoi tulla nopeassa tahdissa. Seuraavaksi löytyivät USH1C- ja USH1G-geenit. Hyvin pian huomattiin, että kliiniset tautityypit jakautuvat useampaan alatyyppiin sen mukaan, minkä geenin virhe on niiden takana. USH1-geenejä tunnetaan eniten. USH2A-geenin virheet ovat maailmalla yleisimpiä. USH2C ja USH2G aiheuttavat samantapaista tautia.

  9. 2001

    Sankilan tutkimusryhmä löysi USH3-geenin ja nimesi sen tuottaman proteiinin klariiniksi. Muita USH3-geenejä ei ole löytynyt.

  10. 2012

    Aloitettiin tiettävästi ensimmäiset kliiniset Usher-hoitotutkimukset. Geenien tunnistamisen myötä myös geenituotteiden eli proteiinien tutkimus on edennyt. Näin on päästy ensin prekliinisiin eläin- ja soluviljelmäkokeisiin. Niiden avulla on selvitetty geenin ja proteiinin toimintaa. Kun tietoa on kertynyt riittävästi, voidaan siirtyä potilailla tehtäviin kliinisiin hoitotutkimuksiin.

Tärkeimmät prekliiniset Usher-tutkimukset on tehty hiirimalleilla. Niitä on tuotettu lähes jokaiselle Usher-geenille. Hiirten avulla on pystytty tutkimaan sekä taudin patogeneesiä eli etenemisprosessia että hoitomahdollisuuksia.

Valitettavasti Usher-hiirimalleilla on yleensä pelkästään kuulovamma mutta ei samanlaista silmäsairautta kuin ihmisellä, joten hiirillä on voitu tutkia vain kuulovamman hoitoa. Geenihoitokokeissa on injisoitu hoitogeeniä sairaan hiiren verkkokalvolle ja katsottu, miten se siellä käyttäytyy, vaikka hoidon tehoa ei olekaan päästy tutkimaan.

USH1B eli myosiini 7A -geeniä on injisoitu myös muutamalle potilaalle verkkokalvon alle geenihoitotutkimuksessa. Vielä on paljon kehitettävää. Myosiini 7A on isokokoinen geeni, joka ei mahdu kerralla yleisimmin käytettyyn AAV-virusvektoriin, vaan se pitää pakata joko osina kahteen eri virukseen tai suuremman kapasiteetin omaavaan lentivirukseen. Lääketehdas Sanofin projekti on tällä hetkellä tauolla.

Muitakin geenihoitotutkimuksia tehdään hiirillä ja apinoilla. Toivottavasti niistä päästään vähitellen etenemään kliinisiin hoitotutkimuksiin.

Geeneihin perustuvia hoitostrategioita

Geenihoidossa viallinen geeni korvataan toimivalla geenillä injisoimalla virusvektoriin pakattua normaalia geeniä verkkokalvon alle. Siirtogeeni hakeutuu näköaistinsoluihin tai pigmenttiepiteeliin ja alkaa tuottaa normaalia geenituotetta. Leberin synnynnäisen amauroosin RPE65-geenillä tämä on jo onnistunut, ja siitä on tullut ensimmäinen hyväksytty RP-geenihoito.

Geenieditoinnilla eli CRISPR-Cas9-geenisaksiteknologialla virheellinen geenisekvenssi leikataan irti ja korvataan normaalilla sekvenssillä. Tämäkin menetelmä vaatii verkkokalvon alaisen injektion, jotta geenin muokkaus voidaan tehdä kohdekudoksessa.

Antisense-oligonukleotidit (ASO) korjaavat kohdennetusti viallista geeniä. Eurooppalaisella ProQR:llä on meneillään kliininen hoitotutkimus, jossa pyritään korjaamaan kohdennetusti tietynlaisia USH2A-geenivirheitä kohdekudoksessa. Toisessa ProQR:n kliinisessä hoitotutkimuksessa hoidetaan samalla menetelmällä CEP290-geenivirheestä johtuvaa retinitis pigmentosaa.

Aminoglykosidit ovat lääkeaineita, jotka ohittavat geenissä esiintyvän liian aikaisen lopetuskodonin. Geenin luenta jatkuu virhekohdan yli, ja lopputuloksena syntyy lähes normaali proteiini. Menetelmä soveltuisi suomalaiseen USH3-valtamutaatioon, jossa on kyse juuri liian aikaisesta lopetuskodonista.

Pienet kuljetinmolekyylit voivat viedä viallisen geenituotteen oikeaan paikkaan. Tämä lähestymistapa sopii USH3-missense-mutaatioihin, joiden seurauksena geenituote päätyy solussa väärään paikkaan. Eläinkokeet ovat meneillään, ja kliiniset hoitotutkimukset ovat alkamassa ehkä piankin.

Kaikki edellä esitetyt hoitokeinot soveltuvat vain tiettyihin geenivirheisiin. Kehitteillä on myös laajempaan käyttöön soveltuvia menetelmiä, jotka perustuvat kantasoluihin, tekonäköön, kasvutekijöihin ja optogenetiikkaan.

Lopuksi

Usher-geenihoidossa voidaan hoitaa sekä silmää että korvaa. Nykyiset sisäkorvaistutteet toimivat suhteellisen hyvin, mutta geenihoidolla voidaan ehkä saada vielä luonnollisempi kuulo. Eläinkokeissa on jo onnistuttu usean USH-tyypin kohdalla.

Kaikissa hoitotutkimuksissa sairauden luonnollisen etenemisen tunteminen on ensiarvoisen tärkeää. Ilman sitä ei voi tietää, tehoaako hoito. Sairaus ei samasta geenivirheestä huolimatta etene samalla tavoin jokaisella. Eteneminen ei myöskään ole lineaarista, vaan siinä voi esiintyä sekä rauhallisia jaksoja että nopeita pyrähdyksiä.

Geenien tutkimus on pitkäjänteistä työtä. Ei riitä, että geenivirhe löytyy. Pitää myös ymmärtää, mitä alueita geeneissä on ja mitä minkäkin alueen virhe vaikuttaa. On selvitettävä, miten proteiinit ovat laskostuneet, miten ne toimivat ja mihin ne soluviljelmässä kulkeutuvat.

Tutkimus etenee toisaalta nopeasti, toisaalta harmillisen hitaasti, ja vaatii pitkäjänteisyyttä. Silmälääkärinä ja tutkijana on joskus turhauttavaa, kun toivoisi, että tuloksia tulisi nopeammin. Sitä haluaisi niin mielellään auttaa vastaanotolla käyviä potilaita.

Artikkelin on laatinut Retina Dayn videotallenteen perusteella Outi Lehtinen, ja tekstin on tarkistanut Eeva-Marja Sankila.