Turunen toimii HUSin Silmätautien klinikan lastenyksikössä ja verkkokalvopoliklinikalla silmälääkärinä ja johtaa Folkhälsanin tutkimuskeskuksessa perustamaansa silmägenetiikan tutkimusryhmää. Tutkimuslinjoja on neljä: kliininen tutkimus eli perinnöllisten silmätautien karakterisointi ja ymmärtäminen, genetiikka eli uusien geenivirheiden etsiminen, solu- ja molekyylibiologiset tutkimukset sekä lopullisena tavoitteena hoitomuotojen kehittäminen.
Selvittämättömien geenivirheiden jäljillä
HUSissa on ollut jo pidempään meneillään laaja selvittämättömien geenivirheiden tutkimus. Siihen on kutsuttu perinnöllistä verkkokalvorappeumaa sairastavia potilaita, joiden geenivirhe ei ole selvinnyt tavanomaisilla geenipaneeleilla. Heille tehdään aluksi ns. eksomisekvensointi. Siinä tutkitaan lähes kaikki geenit, jotka kattavat 1-2 sadasosaa koko perimästä, ja pyritään löytämään tautia aiheuttava, ennestään tuntematon geenivirhe.
Tähän mennessä on osoittautunut, ettei uusia geenivirheitä enää helposti löydy, mikä johtunee siitä, että geenivirheet tunnetaan jo hyvin kattavasti. Esimerkiksi perinnöllisten verkkokalvosairauksien taustalla on osoitettu olevan yli 300 eri geeniä. Siksi yhden virheellisen emäksen asemesta joudutaan etsimään huomattavasti monimutkaisempia syitä, kuten isoja rakenteellisia DNA-muutoksia. Keskellä geeniä voi olla sinne kuulumaton iso DNA-pätkä tai sieltä voi puuttua tarpeellista materiaalia. Jokin osa DNA:ta voi olla kääntyneenä väärään suuntaan tai toistua monta kertaa, jolloin ongelmaa voi jäljittää kopiolukuanalyysillä.
Myös koko perimän sekvensointi on mahdollista, mutta se tuottaa niin valtavan määrän dataa, että etsityn virheen tunnistaminen on todella haastavaa. Joissain tapauksissa siitä voi kuitenkin olla apua. Jos tauti vaikuttaa kliinisten löydösten perusteella esim. Stargardtin taudilta, mutta geenipaneelista löytyy vain toiselta vanhemmalta peritty geenivirhe, ongelmakohta voi sijaita geenin säätelyalueilla. Tällöin tulosten analysoinnissa osataan keskittyä juuri Stargadrtin tautia aiheuttavan ABCA4-geenin säätelyalueille. Tässäkin on työtä, koska ABCA4-geeni sattuu olemaan hyvin iso.
Taudin luonnollisen etenemisen seuranta
Harvinaissairauksissa potilasmäärä on niin pieni, että yksittäisestä taudista on vaikea saada kokonaiskuvaa. Siksi HUSissa on tehty geneettisten sairauksien laajempia taudinkuvan ja variaation analyysejä.
Yksi yleisimmistä Suomeen rikastuneista RP-taudeista on X-kromosomaalinen retinoskiisi, jossa esiintyy Suomessa tyypillisesti kolmea erilaista geenivirhettä. Retinoskiisi aiheuttaa nuorille pojille näön alenemaa. HUSissa on hoidossa 74 potilasta, joilla on tämä tauti. Lohdullista on, että näkö pysyy keskimäärin hyvin samanlaisena aikuisuuteen ja alkaa hiipua vasta eläkeikää kohti, muttei yleensä mene lopultakaan kovin huonoksi. Tällainen ennuste on erittäin arvokas sekä potilaalle että hänen perheelleen. Tässä on tietysti paljon yksilöllistä vaihtelua.
TULP1-geenin aiheuttaman retinitis pigmentosan (RP) etenemistä on seurattu 13 aikuisella. Dosentti Anna Majander julkaisi hiljattain asiasta tutkimuksen. Tauti alkaa yleensä Leberin kongenitaalisen amaurosiksen (LCA) tapaan epätyypillisesti hyvin nuorella iällä. Siihen liittyy häränsilmä- eli maalitaulumakula, keskeisen näön heikentyminen ja silmävärve. Myöhemmin potilaille kehittyy putkinäkö. Ennustetta on erittäin vaikea antaa, koska taudinkuva vaihtelee suuresti jopa sisarusten kesken, joilla on täsmälleen sama geenivirhe.
Vastaavanlaisia seurantatutkimuksia on meneillään muitakin. Suomessa yleisen CERKL-geenivirheen aiheuttaman taudin ilmenemistä ja etenemistä seurataan, samoin albinismia, jossa silmästä puuttuu melaniini. NYX-geenivirheen on havaittu aiheuttavan pysyvää hämäräsokeutta ja likitaitteisuutta, mutta tauti ei etene, mikä on arvokas tieto potilaalle. Suomeen rikastunut CNGB1-geenivirhe löytyy usein sattumalta. Se aiheuttaa hyvin myöhään alkavan RP:n, jota seurataan parhaillaan 12 potilaalla.
Perinnöllisten verkkokalvosairauksien jakauma Suomessa
Vuosina 2012-2020 HUSin Silmätautien klinikan verkkokalvopoliklinikalla ja lastenyksikössä käyneiden 835 potilaan tutkimustulokset on koottu yhteen. Potilaista 638 on testattu geneettisesti, ja lähes 80 %:lla tapauksista geenivirhe saatiin selville. Tämä on hyvä tulos, sillä maailmanlaajuisesti geenitestien avulla selviää yleensä vain 50 %. Selvittämättä jääneet tapaukset pyritään jatkossa selvittämään.
HUSin tilanne heijastelee aika hyvin koko maan tilannetta, koska siellä on potilaita myös muualta Suomesta. Laajempia tutkimuksia varten tarvittaisiin syöpärekisterin kaltainen kattava valtakunnallinen rekisteri, joka sisältäisi myös geenitiedot tai samankaltainen tutkimus jokaisessa sairaanhoitopiirissä. Näkövammarekisteriin geenitietoja ei pystytä lisäämään, ja Retina ry:n hallinnoima Retinitisrekisteri perustuu potilaiden vapaaehtoiseen tietojen luovuttamiseen ja on siksi suppea.
HUSin aineistossa puolet perinnöllisistä verkkokalvosairauksista periytyy peittyvästi. Paljon on myös X-kromosomaalisesti periytyviä, mitä selittää suurelta osin retinoskiisin yleisyys. Vallitsevasti periytyviä tauteja on vähemmän. Mitokondrionaalisesti periytyviäkin on joukossa joitakin.
Yleisimmät perinnöllisiä verkkokalvorappeumia aiheuttavat geenit
HUSin aineistosta käy selvästi ilmi suomalaisen tautiperinnön erikoislaatuisuus. Retinoskiisia aiheuttava RS1-geeni on ylivoimaisesti yleisin. Kakkossijalla on muualla maailmassa hyvin harvinainen CERKL ja kolmantena RPGR. Sen sijaan Stargardtin tautia aiheuttava ABCA4, joka on maailmalla kaikkein yleisin, on meillä vasta neljäntenä. Viidenneksi nousee Suomessa rikastunut koroideremiaa aiheuttava CHM. Joitain muualla maailmassa esiintyviä tauteja puuttuu Suomesta kokonaan. LCA:ta aiheuttavaa RPE65-geenivirheitä on Suomesta tiedossa vain kahdella potilaalla. Kummallekaan heistä ei valitettavasti ole voitu antaa olemassa olevaa geeniterapiaa, koska sen hyödylliseen hoitoon edellytykset eivät ole täyttyneet tai potilaat eivät ole sitä halunneet.
Esimerkkinä Turunen kertoi laajaan sukuun kuuluvan potilastapauksen, jolle tehtiin normaali geenipaneelitesti. Geenivirhe ei sillä löytynyt, mutta kaupallisen geenipaneelifirman kautta tuli vihje, että tuloksissa näkyi tietyssä paikassa jotain outoa. Suomen molekyylilääketieteen instituutin kanssa kehitetyllä testillä voidaan etsiä isoja DNA-muutoksia. Esimerkkitapauksessa geenin keskeltä löytyi 5600 ylimääräistä emästä, joka sisälsi liikkuvan LINE1-insertin, toistuva jakso, joka estää geenin normaalin luennan. Ihmisellä on perimässään melko paljonkin tällaista evoluution mittaan kertynyttä bakteeriperäistä DNA:ta, joka saattaa siirtyä joskus ei-toivottuun paikkaan.
Turusen tutkimusryhmältä kulunee genomin rakenteellisten muutosten perässä ainakin seuraavat kaksi vuotta. HUSin vähän yli sadasta selvittämättömästä geenivirheestä saattaa ainakin osa selittyä juuri edellä kuvatun kaltaisilla isoilla perimän lisäyksillä, käännöksillä ja muilla muutoksilla.
Artikkelin on laatinut Retina Dayn videotallenteen perusteella Outi Lehtinen. Tekstin on tarkistanut ja korjannut Joni Turunen.