Geenihoitojen tavoitteena on estää taudin puhkeaminen tai hidastaa sen etenemistä. Käytettävissä on useita eri menetelmiä kuten geenikorvaushoito, geenieditointi (”geenisakset”) ja mirtron-välitteinen geenin hiljennys. Sopivan menetelmän valintaan vaikuttavat mm. hoidettava kohdekudos, sairauden periytymistapa ja taustalla oleva geenivirhe.
Geenikorvaushoito
Geenikorvaushoidossa toimimaton geeni korvataan virheettömällä geenillä, joka viedään potilaan kohdekudokseen. Menetelmä soveltuu peittyvästi periytyviin sairauksiin ja pienikokoisille geeneille, sillä siirrettävän geenin on mahduttava siirrossa käytettävään kuljettimeen. Verkkokalvosairauksissa käyttöön sopivia tehokkaita ja turvallisia kuljettimia on rajatusti, ja suurin osa nykykäytössä olevista pohjautuu niin sanottuun AAV-menetelmään, jota esimerkiksi Luxturnassa käytetään. Monet yleisistä sairausgeeneistä, kuten ABCA4 tai EYS, ovat kooltaan liian suuria mahtuakseen tähän kuljettimeen. Yksi yleisimmistä perinnölliseen verkkokalvorappeumaan liittyvistä geeneistä Suomessa, CERKL-geeni, on kuitenkin riittävän pienikokoinen, ja koska tauti lisäksi periytyy peittyvästi, se on sopiva kohde geenikorvaushoidon kehittämiselle.
Uuden geenihoidon kehittäminen on kallista ja vaatii mittavaa tutkimusrahoitusta. Olen ollut onnekas tutkimusrahoituksen kanssa, sillä sain keväällä 2025 Sigrid Juséliuksen säätiöltä kolmivuotisen rahoituksen geenikorvaushoidon kehittämiseen CERKL-tautiin. Lisäksi Mary ja Georg C. Ehrnroothin ja Evald ja Hilda Nissin säätiöt tukevat tutkimusryhmäni työtä. Tällä hetkellä kehitämme geeniterapiavektoria eli kuljetinta, johon terve CERKL-geeni pakataan siirtoa varten.
Seuraavassa vaiheessa on tarkoitus testata geenikorvaushoidon tehoa ja turvallisuutta poistogeenisessä seeprakalassa. Nämä eläinkokeet ovat korvaamattoman tärkeitä, sillä tehoa ja turvallisuutta ei ole mahdollista luotettavasti arvioida esimerkiksi solumalleissa. Koe-eläinten käyttö pitää aina olla tieteellisesti perusteltua, ja meidän tutkijoiden tärkeä vastuu on huolehtia eläinten hyvinvoinnista ja hyvästä kohtelusta. Tutkimuksemme edetessä näemme, pääsemmekö seeprakalakokeiden jälkeen siirtymään suoraan kliinisen vaiheen potilaskokeisiin vai pitääkö hoito testata vielä toisessa eläinmallissa.
Ensimmäinen perinnöllisen silmäsairauden hoitoon hyväksytty geenikorvaustuote oli Luxturna vuonna 2017. Potilaat eivät valitettavasti ole tasa-arvoisessa asemassa geenihoitojen suhteen eri puolilla maailmaa. USAssa geeniterapiaan liittyvä tutkimusbudjetti on kymmeniä miljardeja enemmän kuin koko Euroopan alueella. Tällä hetkellä Yhdysvaltain Elintarvike- ja lääkevirasto FDA on hyväksynyt jo 43 geeni- ja soluhoitoa mutta Euroopan lääkevirasto EMA vain 20. Lukujen ero kuvastaa paitsi erilaista rahoitustilannetta, myös Euroopan tiukempaa sääntelyä: Euroopassa geenihoitoja ei hyväksytä käyttöön, jos kyseiseen sairauteen on jo olemassa riittävän hyväksi katsottu halvempi hoitokeino.
Geenikorvaushoito ei auta, jos sairaus periytyy dominantisti. Tällaisessa vallitsevasti periytyvässä sairaudessa potilaalla on jo toiselta vanhemmalta peritty normaalisti toimiva geeni, mutta toiselta saatu virheellinen geeni estää terveen geenin toiminnan. Tällöin hoitokeinona voidaan käyttää virheellisen geenin hiljennystä, joka voidaan toteuttaa erilaisin lähestymistavoin.
Geenieditointi
Geenieditoinnilla korjataan potilaan oma mutaatio CRISPR-geenisaksien avulla leikkaamalla DNA-juosteesta virheellinen kohta pois ja korvaamalla se mallijuosteen avulla. Menetelmän kehittäjät palkittiin kemian Nobel-palkinnolla vuonna 2020.
Ala etenee nopeasti, ja alkuperäisestä menetelmästä on kehitetty kaksi uuden sukupolven versiota, joita kutsutaan englanniksi base ja prime editoinniksi. Näissä tekniikoissa ”geenisakset” eivät enää leikkaa perimää, vaan vain tunnistavat DNA:sta tietyt emäkset ja muokkaavat ne toisiksi. Näin yksittäisiä emäksiä voidaan muuttaa ilman perimän katkaisemista, mikä parantaa hoidon turvallisuutta. Geenieditointi soveltuu kaikkiin periytymistapoihin ja kaikkiin pienikokoisiin mutaatioihin. Geenin koollakaan ei ole merkitystä, koska geeniä ei siirretä eikä sitä siis tarvitse pakata kuljettimeen.
Osana CERKL-geenihoitojen kehittämisprojektiamme tutkimme myös geenieditoinnin soveltuvuutta kehittää uusi hoito potilaille. Viime kevään aikana keräsimme silmälääkäri Joni Turusen ja perinnöllisyyslääkäri Kirmo Wartiovaaran kanssa parin millin ihonäytteet kahdesta nuoresta suomalaisesta CERKL-potilaasta, joilla on c.375C>G tai c.193G>T mutaatio – suomalaisittain yleisimmät CERKL-mutaatiot.
Kasvatin ihonäytteistä kantasoluja ja seuraavaksi testaamme, saadaanko potilaiden kantasoluissa olevat mutaatiot korjattua geenieditoinnilla. Mikäli menetelmä toimii, siirrymme eläinkokeisiin ja jossain vaiheessa toivottavasti myös kliinisiin hoitotutkimuksiin CERKL-potilailla.
Lisätietoa aiheesta löydät tutkimusryhmämme verkkosivulta:
https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/translational-eye-disease-genetics-and-gene-therapy
